Сложные взаимодействия в ренин-ангиотензинзин-алдостероновой системе

Ренин-ангиотензин-алдостероновая система (РААС) – это сигналный пут, отвечающий в организме за регуляцию артериалного давления.

При понижении артериалного давления или в стрессовых ситуациях почки выделяют фермент, который называется ренином. Ренин расщепляет белок ангиотензиноген, в резултате чего образуется ангиотензин I. Он преобразуется еще одним ферментом, который называется ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), в ангиотензин II.

Ангиотензин II не толко вызывает сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), он одновременно стимулирует выделение гормона вазопрессина (также называемого АДГ) в гипофизе, а также адреналина, норадреналина и алдостерона в надпочечниках.

В то время как адреналин и норадреналин усиливают вазоконстрикцию, алдостерон воздействует на филтрационную функцию почек. Почки задерживают в организме натрий и воду, при этом увеличивая выделение калия. Вазопрессин препятствует выведению воды из организма не оказывая влияния на электролиты калия и натрия.

Ангиотензин, алдостерон и вазопрессин также могут оказыват и прямое воздействие на сердце. При определенных процессах ремоделирования, например, после сердечного приступа, эти гормоны участвуют в патологическом увеличении сердца или развитии рубцовой ткани, что, в конце концов, может приводит к развитию сердечной недостаточности.

Ряд препаратов, применяемых в кардиологии, воздействует на ренин-ангиотензин-алдостероновую систему. Например, диуретики повышают выделение воды из организма и, таким образом, уменшают объем крови; ингибиторы АПФ блокируют фермент, который необходим для образования ангиотензина II – прерывая, таким образом, сигналный пут. Bayer также участвует в исследованиях ренин-ангиотензин-алдостероновой системы (РААС) и рецепторов вазопрессина.

Значение слова «ангиотензин»

Делаем Карту слов лучше вместе

Привет! Меня зовут Лампобот, я компютерная программа, которая помогает делат Карту слов. Я отлично умею считат, но пока плохо понимаю, как устроен ваш мир. Помоги мне разобратся!

Спасибо! Я стал чуточку лучше понимат мир эмоций.

Вопрос: подковка — это что-то нейтралное, положителное или отрицателное?

Синонимы к слову «ангиотензин»

Предложения со словом «ангиотензин»

  • С этой целю назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), которые препятствуют переходу ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий мощным вазопрессорным действием и стимулирующий образование алдостерона.
  • Симпатическая нервная система, вызывая сужение почечных артерий, косвенно усиливает выработку ренина почками, что ведёт к увеличению выработки ангиотензина II и алдостерона, а ангиотензин II и алдостерон, в свою очеред, усиливают активност симпатической нервной системы.
  • Юкстагломерулярный аппарат почек выделяет в кров ренин — гормон, при участии которого образуется ангиотензин, регулирующий тонус стенок кровеносных сосудов.
  • (все предложения)

Понятия со словом «ангиотензин»

Отправит комментарий

Дополнително

Предложения со словом «ангиотензин»:

С этой целю назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), которые препятствуют переходу ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий мощным вазопрессорным действием и стимулирующий образование алдостерона.

Симпатическая нервная система, вызывая сужение почечных артерий, косвенно усиливает выработку ренина почками, что ведёт к увеличению выработки ангиотензина II и алдостерона, а ангиотензин II и алдостерон, в свою очеред, усиливают активност симпатической нервной системы.

Юкстагломерулярный аппарат почек выделяет в кров ренин — гормон, при участии которого образуется ангиотензин, регулирующий тонус стенок кровеносных сосудов.

Ангиотензин что это такое

Ренин

Ренин-ангиотензин-алдостероновая система

Натриуретический гормон (предсердный натриуретический фактор, ПНФ, атриопептин)

ПНФ - пептид, содержащий 28 АК с 1 дисулфидным мостиком, синтезируется, главным образом, в кардиомиоцитах предсердий.

Секрецию ПНФ стимулирует в основном повышение АД, а также увеличение осмотического давления плазмы, частоты сердцебиений, концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.

ПНФ действует через гуанилатциклазную систему, активируя протеинкиназу G.

В почках ПНФ расширяет приносящие артериол, что увеличивает почечный кровоток, скорост филтрации и экскрецию Na +.

В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц, что расширяет артериолы и понижает АД. Кроме того, ПНФ ингибирует выделение ренина, алдостерона и АДГ.

Ренин — протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдол афферентных (приносящих) артериол почечного телца. Секрецию ренина стимулирует падение давления в приносящих артериолах клубочка, вызванное уменшением АД и снижением концентрации Na +. Секрецию ренина также способствует снижение импулсации от барорецепторов предсердий и артерий в резултате уменшения АД. Секрецию ренина ингибирует Ангиотензин II, высокое АД.

В крови ренин действует на ангиотензиноген.

Ангиотензиноген — α2-глобулин, из 400 АК. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связ в молекуле ангиотензиногена, отщепляя от него N-концевой декапептид - ангиотензин I, не имеющий биологической активности.

Под действием антиотензин-превращающего фермента (АПФ) (карбоксидипептидилпептидазы) эдотелиалных клеток, лёгких и плазмы крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 АК и образуется ангиотензин II (октапептид).

Ангиотензин II функционирует через инозитолтрифосфатную систему клеток клубочковой зоны коры надпочечников и ГМК. Ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию алдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Высокие концентрации ангиотензина II вызывают силное сужение сосудов периферических артерий и повышают АД. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует центр жажды в гипоталамусе и ингибирует секрецию ренина в почках.

Ангиотензин II под действием аминопептидаз гидролизуется в ангиотензин III (гептапептид, с активностю ангиотензина II, но имеющий в 4 раза более низкую концентрацию), который затем гидролизуется ангиотензиназами (протеазы) до АК.

Ангиотензин

Ангиотензин (греч. Angeion - сосуд + лат. Tensio - напряжение) представляет собой биологически активный олигопептид, который повышает АД; в организме продуцируется из α2-глобулина сыворотки крови под влиянием поченого ренина. При уменшении почечного кровоснабжения и дефиците ионов натрия в организме в кров выделяется ренин, который синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек. Как протеиназа ренин оказывает влияние на α2-глобулин сыворотки крови (так называемый, гипертензиноген), при этом отщепляется декапептид под названием ангиотензин 1. Под влиянием конвертазы (АПФ) от молекулы физиологически инертного ангиотенина I отщепляются 2 аминокислоты (лейцин и гистидин) и образуется биологически активный октапептид – ангиотензин 2, который обладает высокой физиологической активностю. Значителная част этих преобразований происходит при прохождении крови через легкие. Следует отметит, что ангиотензин быстро разрушается ангиотензиназами (в частности аминопептидазой), это происходит путем отщепления аминокислот со стороны N-териналного конца молекулы пептида. Важно знат, что время полураспада ангиотензина – 60-120 секунд. Ангиотензиназы обнаруживаются во многих тканях, однако наиболее высокая их концентрация в эритроцитах. Дополнително к сказанному, следует добавит, что существует механизм захвата сосудами внутренних органов молекул ангиотензина. Комплекс взаимодействующих между собой биологически активных веществ образуют так называемую ренин-ангиотензин-алдостероновую систему, которая участвует в регулировании кровообращения и водно-солевого метаболизма.

Ангиотензин растворим в ледяной уксусной кислоте, в воде и этиленгликоля, но плохо растворим в этаноле, не растворим в этиловом хлороформе, эфире; разрушается в биологических жидкостях и в щелочной среде, содержащих ангиотензиназы; оказывает слабую иммунологическую активност. Ангиотензин в отличие от норадреналина, не вызывает выброса крови из депо, а по силе и характеру вазоконстрикторного эффекта значително превосходит норадреналин. Данный факт объясняется наличием чувствителных ангиотензиновых рецепторов толко в прекапиллярных артериолах, которые расположены в организме неравномерно. Поэтому действие ангиотензина на различные сосуды неодинакова. Системный прессорный эффект манифестируется снижением почечного, кишечного и кожного кровотока и увеличением его в сердце, мозге и надпочечниках. Потенцирование работы миокарда левого желудочка является вторичным резултатом на изменения параметров гемодинамики, однако, следует отметит, что в опытах на папиллярных мышцах обнаружена незначителное прямое потенцирующее действие ангиотензина 2 на работу сердца. Высокие дозы ангиотензина 2 могут спровоцироват сужение сосудов мозга и сердца. Ангиотензин 2 оказывает прямое влияние на сердце и сосуды и опосредованное через воздействие на ЦНС и эндокринные железы, повышая секрецию надпочечниками норадреналина и адреналина, которые усиливают вазоконстрикторные симпатичные реакции и эффекты на экзогенный норадреналин. Действие ангиотензина 2 на мышцы кишечника снижается в резултате блокады холинергических эффектов атропина сулфатом и, наоборот, потенцируются ингибиторами холинэстеразы. Базовые сердечно-сосудистые реакции на ангиотензин 2 формируются в резултате его прямого воздействия на сосудистые гладкие мышцы. Прессорный эффект ангиотензина 2 сохраняется после блокады как α-, так и β-адренорецепторов, после денервации каротидного синуса, перерезания блуждающего нерва, хотя степен выраженности указанных реакций может существенно менятся. Воздействие нервной системы на продукцию ангиотензина в сыворотке крови может осуществлятся через тонус поченых сосудов, колебания АД, и, возможно, в резултате прямого влияний на продукцию ренина. Адренергические нервы заканчиваются вблизи клеток юкстагломерулярного комплекса.

Физиологические функции ангиотензина 2 в организме:

  1. поддержание давления крови на нормалном уровне, несмотря на перепады в поступлении натрия в организм;
  2. предотвращение резкого снижения АД;
  3. регулирование состава внеклеточной жидкости, особенно ионов натрия и калия.

Ангиотензин 2 активирует биосинтез алдостерона в надпочечниках и, в свою очеред - обратное всасывание ионов натрия в почках и приводит к задержке последнего в организме. Ангиотензин 2 повышает выработку вазопрессина (АДГ), что способствует сохранению воды в организме, посколку он влияет на процессы почечной реабсорбции воды. Одновременно ангиотензин 2 обусловливает возникновение ощущения жажды. Ангиотензин 2 - важный фактор, который способствует поддержанию гомеостаза организма в условиях потери жидкости, натрия, снижение АД. Повышение активности ренин-ангиотензиновой системы влияет на патогенез отделных форм артериалной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, нарушений мозгового кровообращения и т. д. Ангиотензин 2 также способствует повышению тонуса вегетативной нервной системы, особенно симпатического ее отдела, гипертрофии миокарда, ремоделирование миокарда левого желудочка, а также стенки сосудов. В фармакотерапии приведенных сердечно-сосудистых заболеваний болшое значение имеет подавление влияния ангиотензина 2 на органы-мишени, которое достигается применением блокаторов β-адренорецепторов (ингибируют высвобождение ренина в почках и, соответственно, образования промежуточного продукта – ангиотензина 1), исползованием ингибиторов АПФ (каптоприла, эналаприла, лизиноприла, периндоприла, моексиприлу и др.), блокаторов рецепторов к ангиотензину 2 (лозартана, валсартана). Кроме того, препараты ангиотензина 2 (ангиотензинамид) применяют как антигипотензивный лекарственный препарат.

Полезно знат

© VetConsult+, 2015. Все права защищены. Исползование любых материалов, размещённых на сайте, разрешается при условии ссылки на ресурс. При копировании либо частичном исползовании материалов со страниц сайта обязателно размещат прямую открытую для поисковых систем гиперссылку, расположенную в подзаголовке или в первом абзаце стати.

Фармакологическая группа — Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Препараты подгрупп исключены. Включит

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-алдостероновой системы ( РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную рол в регуляции АД, патогенезе артериалной гипертензии и хронической сердечной недостаточности ( ХСН ), а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (алфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностю, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся далнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента ( АПФ ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает силное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию алдостерона, а в болших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностю. Ангиотензин III стимулирует выработку алдостерона надпочечниками, обладает положителной инотропной активностю. Ангиотензин IV, предположително, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам ( в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД, секреция алдостерона), имеются локалные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активност тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функционалными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют алтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичност по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо алтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиалная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наиболшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиалном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироватся и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация алтернативных путей образования ангиотензина II играет болшую рол в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование несколких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ1 и АТ2.

АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Болшинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ1-рецепторами:

- артериалная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

- усиление реабсорбции натрия в проксималных почечных каналцах,

- секреция алдостерона корой надпочечников,

- секреция вазопрессина, эндотелина−1,

- усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

- пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериалной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лиш в последние годы.

Болшое количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода ( в т.ч. и в мозге). В постнаталном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменшается. Эксперименталные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ2-рецепторы, позволяют предположит их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбрионалных тканей, а также формирование исследователского поведения.

АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ2-рецепторов может увеличиватся при повреждении тканей ( в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быт вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относително слабо выраженными. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиалных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая рол рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ2) у человека и их связ с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ2-рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые исползуются в эксперименталных исследованиях РААС.

Другие ангиотензиновые рецепторы и их рол в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной културы мезангия крыс выделены подтипы АТ1-рецепторов — АТ и АТ1b, различающиеся аффинностю к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ-подтип рецепторов, физиологическая рол которого пока не ясна.

АТ3-рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ4-рецепторы найдены на эндотелиалных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ4-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположително, в мозге они опосредуют познавателные функции. Тропностю к АТ4-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не толко выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отделные звеня РААС.

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилос изучение ингибиторов ангиотензина II. Эксперименталные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокироват его образование или действие и понизит таким образом активност РААС, являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ, антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ1-рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменшал содержание алдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалос. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентералного введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутр — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколко синтетических непептидных селективных АТ1-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколко классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ1-рецепторов можно разделит на 3 основные группы:

- бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

- бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

- небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ1-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностю, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лиш после метаболических превращений в печени.

Кроме того, АТ1-блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более силное и длителное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10–40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ1-рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменшение ОЦК, могут вытеснятся из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколкими путями (один прямой и несколко опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ1-рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ1-рецепторов. Показано, что их аффинност к АТ1- превышает таковую к АТ2-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длителный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиалных клеток, фибробластов, уменшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицателной обратной связи). Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1–7). Ангиотензин-(1–7) образуется из ангиотензина I под действием нейтралной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1–7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, А Тx рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериалной гипертензии позволяют предположит, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быт также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные эксперименталные данные и резултаты отделных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечит выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ1-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположително, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ2-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1–7) путем стимуляции А Тx -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ1-рецепторов могут проникат через гематоэнцефалический барер и тормозит активност медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Эксперименталные исследования показывают, что этот дополнителный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялос при дозах, превышающих терапевтические) весма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение несколких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимат вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечит хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у болных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостю. Это позволяет исползоват их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения болных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериалной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериалной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рационалной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысит эффективност терапии, что подтверждается резултатами рандомизированных мултицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровел (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективност применения некоторых антагонистов АТ1-рецепторов при ХСН. Резултаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетелствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Резултаты эксперименталных, а также клинических исследований свидетелствуют, что блокаторы рецепторов АТ1-подтипа не толко предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длителной терапии лозартаном у болных отмечалас тенденция к уменшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длителном применении валсартана и эпросартана у болных артериалной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ1 обнаружена способност улучшат почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели централной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ1-рецепторов являются индивидуалная гиперчувствителност, беременност, кормление грудю.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетелствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызыват повреждения у плода, смерт плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и леталного исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ1-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применят в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратит.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ1-рецепторов проникат в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значителные концентрации не толко самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ1-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудю.

Следует воздерживатся от исползования этих лекарственных средств в педиатрической практике, посколку безопасност и эффективност их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожност следует проявлят у болных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/полза необходима у болных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностю следует применят при аорталном или митралном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применят пациентам с первичным гипералдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у болных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалос, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается резултатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная бол, головокружение, общая слабост и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Резултаты мултицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективност и хорошую переносимост антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их исползование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериалной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашел в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мултицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертност, продолжителност и качество жизни болных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериалной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

АНГИОТЕНЗИН

АНГИОТЕНЗИН (синоним ангиотонин) — биологически активный октапептид, повышающий артериалное давление; в организме образуется из α2-глобулина крови под влиянием ренина.

При дефиците натрия в организме и уменшении кровоснабжения почек в кров выделяется образующийся в юкстагломерулярном аппарате ренин (см.). Будучи протеиназой, он действует на α2-глобулин крови (гипертензиноген), отщепляя декапептид, называемый ангиотензином I. Под влиянием пептидазы от молекулы физиологически неактивного ангиотензина I отщепляются две аминокислоты (гистидин и лейцин) и образуется октапептид-ангиотензин II. Болшая част этих превращений происходит в то время, когда кров проходит через легкие. Ангиотензин быстро разрушается ангиотензиназами (аминопептидазы и другие) путем отщепления аминокислот со стороны N — конца молекулы пептида. Время полураспада ангиотензина 1—2 минуты. Ангиотензиназы обнаружены во многих тканях, однако наиболее значителное их количество содержится в эритроцитах. Кроме того, существует механизм захвата ангиотензина органными сосудами.

Эти взаимодействующие между собой биологически активные вещества образуют ренин-ангиотензинную систему, принимающую участие в регуляции водно-солевого обмена и кровообращения.

Аминокислотный состав ангиотензина установлен Скеггсом (L. Т. Skeggs, 1956). Последователност аминокислот в молекуле ангиотензина установлена Пейджем (J. H. Page).

Синтез тождественного естественному ангиотензину был осуществлен Аракавои и Бампесом (К. Arakawa. F. M. Bumpus, 1961). Ангиотензин растворим в воде, в ледяной уксусной кислоте и этиленгликоле, но плохо растворяется в этиловом спирте и не растворяется в эфире, хлороформе и амилалкоголе; разрушается в щелочной среде и в биологических жидкостях, содержащих ангиотензиназы; обладает слабой иммунологической активностю.

Синтезированы физиологически активные аналоги ангиотензина: валин-5-ангиотензин II, изолейцин-5-ангиотензин II и другие. Прессорная активност ангиотензина зависит от наличия в его структуре ароматического колца, карбоксилной группы фенил-аланина, фенолной группы тирозина, наличия пролина в седмой позиции цепи пептида и специфической гексапептидной трехмерной структуры.

По силе вазоконстрикторного действия ангиотензина значително превосходит норадреналин и, в отличие от последнего, не вызывает выброса крови из депо. Это объясняется наличием чувствителных к ангиотензину рецепторов толко в прекапиллярных артериолах, которые расположены в организме неравномерно. Поэтому действие ангиотензина на сосуды различных областей неодинаково. Системный прессорный эффект сопровождается уменшением кровотока в почках, кишечнике и коже и увеличением его в мозге, сердце и надпочечниках. Изменения кровотока в мышцах незначителны. Усиление работы сердца является вторичным резултатом изменения гемодинамики, однако в опытах на папиллярной мышце показано незначителное прямое усиливающее действие ангиотензина на сердце. Болшие дозы ангиотензина могут вызыват сужение сосудов сердца и мозга.

Ангиотензин действует на сердечно-сосудистую систему и опосредованно через нервную систему и эндокринные железы. Ангиотензин увеличивает секрецию адреналина и норадреналина надпочечниками, усиливает вазоконстрикторные симпатические эффекты и реакции на экзогенный норадреналин. Описаны системные адренергические реакции в резултате прямого действия на нервные центры.

Действие ангиотензина на мускулатуру кишечника уменшается в резултате блокады холинергических механизмов атропином и усиливается ингибиторами холинэстеразы. Вероятно, некоторые так называемые опосредованные через нервную систему реакции на ангиотензин являются по своей природе контррегуляторными и возникают в резултате системных или регионарных изменений кровообращения.

Основные сердечно-сосудистые реакции на ангиотензин возникают в резултате его прямого действия на гладкую мускулатуру сосудов. Прессорное действие ангиотензина сохраняется после блокады алфа- и бета-адренорецепторов, после перерезки блуждающих нервов, денервации каротидного синуса, хотя величина реакций может несколко изменятся. Прессорное действие ангиотензина усиливается после двусторонней нефрэктомии, что обусловлено устранением трехкомпонентной ингибирующей системы. Один из компонентов этой системы — лизофосфолипид — ингибирует образование ангиотензина и вызывает снижение артериалного давления.

Влияние нервной системы на образование ангиотензина в крови может осуществлятся через изменения артериалного давления, тонуса сосудов почек и, возможно, в резултате прямых нервных влияний на секрецию ренина. Адренергические нервы оканчиваются вблизи клеток юкстагломерулярного аппарата.

Ангиотензин является стимуляторам секреции алдостерона (см.). Стимулирующее действие ангиотензина на секрецию алдостерона установлено прямыми экспериментами с введением ангиотензина в сосуды перфузируемого надпочечника и добавлением к срезам надпочечников.

Стимуляция синтеза глюкокортикоидов незначителна либо отсутствует. Действие ангиотензина на секрецию алдостерона и водно-солевой обмен, вероятно, является физиологически более важным, чем действие на гладкую мускулатуру сосудов, и проявляется в дозах, не вызывающих изменений артериалного давления. В связи с этим имеются основания рассматриват ренин-ангиотензинную систему как ренин-ангиотензин-алдостеронную систему.

Ангиотензин принимает участие в регуляции водно-солевого обмена, контролируя уровен секреции алдостерона и функцию почек. Ангиотензин вызывает сокращение афферентных сосудов почек, сокращение мышц лоханки вокруг прямых почечных каналцев и повышение внутриканалцевого давления, снижает почечный кровоток и выделение воды и натрия. Такого рода реакции характерны для человека и некоторых животных (собаки). Однако у крыс, кроликов и некоторых других животных ангиотензин вызывает повышение выделения воды и натрия. Действие ангиотензина на кровообращение и функцию почек может изменятся в зависимости от уровня секреции кортикостероидов, водно-солевого баланса, артериалного давления и от дозы препарата. При циррозе печени, тяжелых формах недостаточности кровообращения с асцитом и артериалной гипертензией ангиотензин усиливает диурез и выделение натрия.

Секреция ренина и алдостерона возрастает во время ортостатической пробы (см.). Введение специфических к ангиотензину антител вызывает временную гипотензию, что также свидетелствует об участии ангиотензина в регуляции артериалного давления в физиологических условиях. Его физиологические свойства послужили основанием для предположения об участии ангиотензина в патогенезе артериалных гипертензий. Однако активност ренина и содержание ангиотензина в крови болных гипертонической болезню не изменены. Ангиотензин принимает участие в патогенезе почечной гипертензий, сердечных отеков и нарушений водно-солевого обмена. При гипотонических состояниях (шок, коллапс) активност ренина повышается болше, чем активност разрушающих ангиотензин ангиотензиназ.

Ангиотензин в крови определяют биологическими и радиоиммунологическими методами [Ю. А. Серебровская, И. А. Учител, 1970; Джонстон (С. Johnston), 1971).

В клинической практике для лечения острых гипотонических состояний (коллапс, травматический, кардиогенный и геморрагический шок и другое) применяется ангиотензинамид (см.), синтетический препарат из группы ангиотензинов.

Синтетические аналоги ангиотензина вызывают перекрестную тахифилаксию (см.), выраженную в различной степени, что, возможно, объясняется неодинаковым их сродством к рецепторной системе. Способност ангиотензина вызыват тахифилаксию относително невелика, однако она может исползоватся в качестве дифференциално-диагностической пробы. При реноваскулярной гипертензий введение ангиотензина вызывает меншее повышение артериалного давления, чем при артериалных гипертензиях с нормалным содержанием ангиотензина в крови. Проба имеет относителное значение.


Библиография: Вихерт А. М. и Ушкалов А. Ф. Различные аспекты физиологического действия ангиотензина, Кардиология, т. 11, № 3. с. 143, 1971; Крикштопайтис М. И. Вазоактивные полипептиды в клинической практике, Тер. арх., т. 39, № 12, с. 12, 1967, библиогр.; Лиелайс Я. П. и Чипенс Г. И. Система ренин — ангиотснзин и ее функции в организме, в кн.: Хим. и биол. пептидов, под ред. X. М. Маркова, с 113, Рига, 1971, библиогр.; Марков X. М. Действие ренина и ангиотензина на сердечно-сосудистую систему, Пат. физиол. и эксперим. тер., т. 14, № 4, с. 78, 1970, библиогр.; Марков X. М. и Иванова И. А. Иммунологическая активност ренина и ангиотензина, Урол. и нефрол., № 1, с. 62, 1971, библиогр.; Merrifield R. B. Peptide hormones, Recent Progr. Hormone Res., v. 23, p. 451, 1967, bibliogr.; Whelan R. F., Seroop G. S. a. Walsh J. A. Cardiovascular actions of angiotensin in man, Amer. Heart J., v. 77, p. 546, 1969, bibliogr.

Ангиотензин

Ангиотензин – это гормон, который преобразуется из своего предшественника сывороточного глобулина, синтезируемого печеню. Ангиотензин крайне важен для гормоналной ренин-ангиотензиновой системы – системы, которая отвечает за объем крови и давление в организме человека.

Вещество ангиотензиноген относится к классу глобулинов, оно состоит из более, чем 400 аминокислот. Его производство и высвобождение в кров производится печеню постоянно. Уровен ангиотензина может увеличиватся под воздействием ангиотензина II, тиреоидного гормона, эстрогена, плазменных кортикостероидов. Когда кровяное давление понижается, это действует как стимулирующий фактор для производства ренина, выделения его в кров. Этот процесс запускает синтез ангиотензина.

Ангиотензин I и ангиотензин II

Под воздействием ренина из ангиотензиногена образуется следующее вещество — ангиотензин I. Данное вещество не несет какой-либо биологической активности, его главная рол – быт предшественником ангиотензина II. Последний гормон уже является активным: он обеспечивает синтез алдостерона, сужает сосуды. Данная система является мишеню для лекарств, которые понижают давление, а также для множества ингибирующих средств, которые уменшают концентрацию ангиотензина II.

Рол ангиотензина в организме

Данное вещество является силным вазоконстриктором. Это означает, что оно сужает вены и артерии, а это, в свою очеред, ведет к увеличению артериалного давления. Такая его активност обеспечивается благодаря химическим связям, которые образуются при взаимодействии гормона со специалным рецептором. Также среди функций, относящихся к сердечнососудистой системе, можно выделит агрегацию тромбоцитов, регулирование адгезии и протромботический эффект. За возникающие в нашем организме чувство жажды отвечает как раз данный гормон. Он вызывает увеличение секреции вазопрессина в нейросекреторных клетках в таком отделе мозга, как гипоталамус, а также секреции адренокортикотропного гормона в гипофизе. Это приводит к быстрому высвобождению норадреналина. Гормон алдостерон, выделяемый надпочечниками, выбрасывается в кров как раз благодаря ангиотензину. Играет важную рол в поддержание электролитного и водного баланса, реналной гемодинамики. Задержка натрия данным веществом обеспечивается благодаря его способности воздействоват на проксималные каналцы. В общем, он способен катализироват реакцию гломерулярной филтрации за счет увеличения давления в почках и сужения почечных эфферентных артериол.

Для определения уровня данного гормона в крови сдается обычный анализ крови, как и на любые другие гормоны. Его избыток может свидетелствоват о повышенной концентрации эстрогена, наблюдатся при исползовании оралных противозачаточных таблеток и во время беременности, после бинефрэктомии, может быт симптомом болезни болезн Иценко-Кушинга. Пониженный уровен ангиотензина наблюдается при недостаточности глюкокортикоидов, к примеру, при заболеваниях печени, болезни Аддисона.

Образование: Окончил Витебский государственный медицинский университет по специалности «Хирургия». В университете возглавлял Совет студенческого научного общества. Повышение квалификации в 2010 году ‑ по специалности «Онкология» и в 2011 году ‐ по специалности «Маммология, визуалные формы онкологии».

Опыт работы: Работа в общелечебной сети 3 года хирургом (Витебская болница скорой медицинской помощи, Лиозненская ЦРБ) и по совместителству районным онкологом и травматологом. Работа фарм представителем в течении года в компании «Рубикон».

Представил 3 рационализаторских предложения по теме «Оптимизация антибиотикотерапиии в зависимости от видового состава микрофлоры», 2 работы заняли призовые места в республиканском конкурсе-смотре студенческих научных работ (1 и 3 категории).